Capteurs nanoplasmoniques microfluidiques flexibles pour une reconnaissance actualisée et portable de l'empreinte biochimique de la sueur

Jun 24, 2023

npj Flexible Electronics volume 6, Numéro d'article : 60 (2022) Citer cet article

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Des capteurs de sueur portables avec divers systèmes de détection peuvent fournir des diagnostics médicaux non invasifs et une surveillance des soins de santé. Ici, nous démontrons un capteur nanoplasmonique microfluidique portable capable d'informations d'empreintes digitales de reconnaissance actualisables et portables de biomarqueurs ciblés, notamment l'urée, le lactate et le pH dans la sueur. Une métasurface plasmonique miniature et mince avec des points chauds homogènes en forme de champignon et une activité de diffusion Raman améliorée en surface (SERS) élevée est conçue et intégrée dans une plate-forme microfluidique. Comparé aux plates-formes SERS portables conventionnelles avec le risque d'effet mixte entre la nouvelle et l'ancienne sueur, le système SERS microfluidique permet l'administration de la sueur de manière contrôlable et à haute résolution temporelle, fournissant une analyse SERS actualisable. Nous utilisons un analyseur Raman portable et personnalisé avec une interface homme-machine conviviale pour la reconnaissance portable des signatures spectroscopiques des biomarqueurs de la sueur. Cette étude intègre la microfluidique épidermique à la reconnaissance moléculaire SERS portable, présentant un système de détection de biofluide contrôlable, pratique et dynamique pour la médecine personnalisée.

L'électronique intelligente flexible a révolutionné notre cognition, notre méthodologie et nos techniques de peau électronique, d'interaction homme-machine, de soins de santé personnalisés1,2,3,4,5,6,7,8,9. Plus précisément, les capteurs de sueur portables qui permettent la cognition des signatures au niveau moléculaire liées aux informations physiologiques dans la sueur épidermique disponible sont considérés comme un dispositif extrêmement compétitif10,11,12,13. Des progrès remarquables ont été réalisés dans ces capteurs de sueur portables en combinant des méthodes de reconnaissance moléculaire, des fabrications de dispositifs micro-nano, des systèmes matériels/logiciels intégrés et diverses techniques analytiques14,15,16. Les capteurs de sueur colorimétriques17,18,19 et fluorescents20,21,22 portables ont offert un accès de détection visuelle via l'observation de la profondeur de couleur/absorbance/fluorescence liée à la réaction chromogénique/lumineuse entre l'indicateur et les analytes. Les capteurs électrochimiques sont largement adoptés pour l'analyse de la sueur en transduisant le contenu cible en courants ou signaux potentiels sur des surfaces d'électrodes miniatures et spécifiques23,24,25,26,27,28. Les techniques électrochimiques sont caractérisées par une sensibilité et une sélectivité élevées, où les électrodes peuvent également être conçues de manière flexible dans différentes formes et tailles. Chaque stratégie de détection a ses propres avantages et inconvénients (tableau supplémentaire 1). Des innovations continues vers le développement de nouvelles techniques de lecture de signaux sont nécessaires pour fournir nos options de conception de capteurs de sueur portables.

Le SERS est une technique analytique couramment utilisée capable d'obtenir une amélioration élevée des signaux Raman grâce à une excitation et une diffusion localisées améliorées par le plasmon29,30,31. Les dispositifs plasmoniques flexibles par intégration de SERS avec des techniques portables ont attiré une attention considérable pour diverses applications biomédicales portables32,33,34,35,36,37. À l'heure actuelle, seuls quelques capteurs de sueur SERS portables ont été démontrés35,38,39. Cependant, ces systèmes de sueur non microfluidiques reposent sur des substrats SERS perméables à la sueur (poreux) qui permettent à la sueur de s'évacuer et d'occuper les points chauds. Cependant, le coût est que ces substrats SERS perméables sont généralement structurellement instables et vulnérables à la déformation épidermique lorsqu'ils touchent la peau. En comparaison, la microfluidique peut contrôler spatialement la localisation des substrats SERS, et les substrats SERS peuvent être choisis et configurés de manière flexible. De plus, le transport dynamique de la sueur activé par la microfluidique peut minimiser l'effet de mélange et de report de la nouvelle et de l'ancienne sueur40, garantissant que l'analyse SERS est effectuée de manière actualisable et à haute résolution temporelle. Un autre problème important des plates-formes SERS de sueur portables précédemment proposées est le système de lecture. L'instrument Raman lourd conventionnel limite l'analyse SERS portable dans des environnements de laboratoire standardisés, ce qui affaiblit considérablement l'aspect pratique et les circonstances applicables.

Dans cet article, nous proposons un capteur plasmonique portable, comblant le fossé entre la microfluidique de sueur portable avec la technique de sortie de signal SERS à l'aide d'un analyseur Raman portable. Comme le montre la figure 1, la microfluidique de polydiméthylsiloxane (PDMS) réalise la collecte de la sueur avec un routage fluide programmable et élimine la contamination et l'évaporation. Dans notre système microfluidique, le substrat SERS utilisé n'a pas besoin de jouer le rôle de prélèvement de sueur. Ainsi, un substrat SERS intrinsèquement connecté avec une intégralité structurelle fine est choisi et intégré indépendamment dans le récipient bien défini de la microfluidique pour la détection SERS in situ et continue. Et par rapport au dispositif SERS microfluidique à base de papier récemment proposé, ce microfluidique à base de PDMS peut fournir une microchambre volumétrique pour une meilleure fixation du substrat SERS. L'analyseur SERS portable (appareil commercial, non personnalisé) peut décoder les informations d'empreintes digitales de la sueur des biomarqueurs ciblés d'urée, de lactate et de pH au niveau moléculaire, élargissant considérablement les scénarios accessibles des capteurs SERS portables pour le test au point de service ( POCT).

une vue empilée montrant chaque couche du dispositif intégré. b Schéma de l'écoulement, du stockage et de l'analyse SERS d'un biofluide tout-en-un basé sur un dispositif plasmonique microfluidique. c Image réelle d'un capteur SERS microfluidique tel que préparé attaché à la peau. d Schéma fonctionnel au niveau du système montrant les modules fonctionnels internes de l'analyseur Raman portable.

La plate-forme SERS microfluidique intégrée contient quatre couches de bas en haut (Fig. 1a) : (i) un ruban adhésif médical double face en tant que couche adhésive épidermique ; (ii) couche PDMS microfluidique ; (iii) deux puces SERS ultrafines à l'intérieur de la microchambre de la couche microfluidique ; (iv) une couche d'encapsulation de ruban Kapton. Le biofluide peut s'écouler dans les microcanaux sous l'action de la pression des glandes sudoripares sous-cutanées et assisté par effet capillaire dans les microcanaux. Lorsque la sueur occupe enfin la métasurface plasmonique, l'analyse Raman in situ est utilisable en s'appuyant sur l'effet SERS généré par la métasurface d'argent ordonnée. Ainsi, les signatures moléculaires des analytes ciblés dans la sueur peuvent être extraites (Fig. 1b). Une photographie réelle du capteur intégré monté sur le dos d'un volontaire est illustrée à la Fig. 1c, où les entrées, la sortie, les microcanaux, la microchambre et les puces SERS peuvent être clairement observés. L'ensemble de la disposition structurelle est si concis qu'aucun circuit, batterie ou voie conductrice complexe n'est requis, ce qui entraînerait une charge structurelle supplémentaire et affaiblirait la portabilité de l'ensemble du dispositif. Dans cette étude, le principal travail d'analyse SERS est effectué à l'aide d'un spectromètre Raman portable, dont l'image optique est illustrée à la Fig. 1d. Le dispositif portable Raman se compose de six modules principaux : noyau (unité de contrôle), pilote laser (émission laser), CCD (dispositif à couplage de charge), circuit périphérique (transmission du signal), module Raman (analyse du signal) et port intelligent (logiciel section). Contrairement au spectromètre Raman de bureau lourd conventionnel, un tel analyseur Raman portable est si pratique qu'il permet aux utilisateurs de suivre l'empreinte digitale de la sueur aussi librement que possible.

La figure 2 illustre les caractérisations complètes de notre substrat SERS. Des nanostructures de métal noble (Ag) alignées verticalement ont été sélectionnées ici pour générer un effet de résonance plasmonique de surface locale (LSPR) selon la théorie de l'amélioration électromagnétique42. Sur la base des techniques de gravure ionique réactive assistée par matrice (RIE) (Fig. 1 supplémentaire), nous avons d'abord fabriqué des réseaux de nanopiliers de Si (Fig. 2a). Le substrat SERS à haute activité a été obtenu en pulvérisant davantage une couche d'Ag sur des réseaux de nanopiliers Si. Cette méthode combine des techniques de gravure à faible coût et de pulvérisation à grande surface, qui peuvent potentiellement combler le fossé entre la recherche fondamentale et la commercialisation à grande échelle. Les pics à Ag 3d5/2 (368,3 eV) et Ag 3d3/2 (374,3 eV) dans la Fig. 2a supplémentaire et la Fig. 2b supplémentaire indiquent l'introduction réussie d'Ag métallique. La spectroscopie des rayons X à dispersion d'énergie (EDX) suggère en outre que l'élément Ag était uniformément recouvert sur les réseaux de nanopiliers Si (Fig. 2c supplémentaire). La métasurface résultante était composée de nanostructures denses, rugueuses et hiérarchiquement en forme de champignon. Chaque architecture de nanochampignon avait un diamètre de 120 à 130 nm et une hauteur de 180 à 200 nm (Fig. 2b et Fig. 3a supplémentaire), et l'écart était estimé à moins de 10 nm entre eux. L'image AFM de la figure 2c montre les détails de la surface supérieure du nanochampignon Ag, constitué d'un agrégat convexe rugueux et irrégulier d'un diamètre allant de 15 à 45 nm.

une image au microscope électronique à balayage (SEM) de réseaux de nanopiliers de Si fabriqués par des techniques de gravure ionique assistée par modèle. b Images SEM et c au microscope à force atomique (AFM) de réseaux de nanochampignons d'Ag après dépôt de la couche d'Ag sur le nanopilier de Si. d FEA et la vue agrandie de la distribution du champ électrique local sur les nanogaps plasmoniques parmi les réseaux de nanochampignons Ag. f Comparaison des spectres Raman et g AEF correspondants entre la couche d'Ag déposée sur les réseaux de nanopiliers nus et Si. h Évaluation initiale de la répétabilité de l'intensité Raman de R6G collectée à partir de 30 sites aléatoires des réseaux de nanochampignons Ag. i Cartographie d'intensité Raman des réseaux de nanochampignons Ag. Barre d'échelle : 5 μm. Photographies du patch SERS microfluidique flexible tel que préparé sous j flexion et k mesures de pression, et l les variations d'intensité correspondantes des signaux Raman. Les concentrations de R6G étaient de 10-8 M en h, i et l, et toutes les valeurs d'intensité ont été extraites de la bande caractéristique à ~1364 cm-1. Les barres d'erreur représentent les écarts types de trois échantillons différents.

L'analyse par éléments finis (FEA) a été réalisée pour montrer la distribution du champ électromagnétique des réseaux de nanomushroom Ag. Les résultats de la simulation ont confirmé que la région des points chauds (couleur jaune et orange) était fortement répartie dans les espaces (fixés à 5 nm) entre chaque nanochampignon Ag, comme illustré sur les figures 2d et e (785 nm), avec une intensité de champ électromagnétique maximale. (Ex) de ~10 V/m. Des distributions de points chauds similaires ont également été trouvées dans le cas de l'application de faisceaux d'éclairage à ondes planes de 633 et 532 nm, à l'exception d'une légère diminution de l'Ex (Fig. 4 supplémentaire). Ainsi, le positionnement des molécules ciblées dans ces sites nanogap peut produire un effet d'amélioration électromagnétique fin, qui a été confirmé par les résultats d'expériences ultérieures. Les pics Raman de molécules de 10−3 M de rhodamine6g (R6G) sur un substrat de Si (état séché) étaient difficiles à observer (Fig. 2f). Après superposition d'une couche d'Ag sur un substrat de Si, l'intensité Raman s'est légèrement améliorée mais reste assez faible, avec un facteur d'amélioration analytique (AEF) calculé à 1,68 (Fig. 2g). L'AEF a été calculé selon l'équation suivante : AEF = (ISERS/CSERS)/(IRS/CRS), où CSERS et CRS désignent les concentrations de R6G sur le substrat SERS ciblé (ici, substrat planaire Ag et nano Ag) et référence substrat (ici, substrat Si), respectivement, ISERS et IRS indiquent l'intensité Raman correspondante. En comparaison, l'intensité maximale de 10−8 M R6G dans les réseaux de nanomushroom Ag était significativement plus forte que les deux précédentes, avec un AEF allant jusqu'à 1,488 × 106. De plus, les réseaux de nanomushroom Ag nus sans R6G ne produisent aucun pic Raman. La répétabilité est une autre performance clé pour une détection SERS fiable. Nous avons d'abord extrait au hasard 30 spectres SERS des réseaux de nanochampignons Ag modifiés par R6G (Fig. 2h), dont l'intensité était à peu près comparable à l'écart type relatif (RSD) bas à 5, 9%. La cartographie SERS a ensuite été réalisée pour évaluer la cohérence spot à spot du substrat plasmonique. La figure 2i montre que la variation était inférieure à ± 10 %, présentant une reproductibilité et une homogénéité favorables du signal.

La microfluidique SERS intégrée a été réalisée en fixant les nanostructures Ag obtenues à l'intérieur de la microchambre de la couche microfluidique, suivie d'une encapsulation à l'aide de ruban adhésif double face (couche inférieure) et de ruban Kapton (couche supérieure, Fig. 5a supplémentaire). Le ruban Kapton était également transparent (Fig. 5b supplémentaire) et le laser pouvait le traverser (Fig. 5c supplémentaire). Par conséquent, les pics caractéristiques obtenus de R6G étaient comparables à ceux obtenus en n'utilisant pas de ruban Kapton, à l'exception de quelques pertes d'intensité du signal, comme le montre la Fig. 5d supplémentaire. Plus important encore, le ruban Kapton a été choisi ici en raison de sa stabilité thermique fine qui pourrait minimiser l'effet thermique défavorable potentiel (froissement ou encapsulation invalide du microfluidique) causé par le laser. Bien que le substrat SERS constitué de réseaux de nanopiliers de Si déposés en Ag soit rigide, compte tenu de son ultra-fin (seulement 100 μm d'épaisseur) et de sa miniaturisation (3,9 mm de diamètre), comme illustré dans la Fig. 3b supplémentaire et la Fig. 3c supplémentaire, le SERS intégré la microfluidique était toujours flexible et maintenait un signal SERS stable indépendamment des stimulations mécaniques ex vivo ou sur le corps (Fig. 2j – l).

Les performances de détection SERS de chaque capteur ont été déterminées expérimentalement avec des solutions standard contenant différents analytes ciblés à l'aide d'un analyseur Raman portable. Les dosages d'urée et de lactate ont été effectués sans étiquette (Fig. 3a), où aucune modification du substrat SERS n'a été nécessaire, simplifiant considérablement les procédures analytiques. Leurs spectres SERS sont présentés sur les figures 3b et c. (voir le tableau supplémentaire 2 pour l'attribution de chaque pic)43. Les pics dominants nets à 1005 et 853 cm−1 ont été utilisés pour l'étalonnage de l'urée et du lactate, et des courbes standardisées linéaires de l'urée de 0,1 à 1000 mM, du lactate de 0,01 à 100 mM ont été obtenues avec des coefficients de corrélation de 0,999 et 0,950, respectivement ( Fig. 6a supplémentaire et Fig. 6b supplémentaire). Pour la détection du pH, comme indiqué sur la figure 3d, des sondes sensibles au pH, l'acide 4-mercaptobenzoïque (4-MBA), ont été pré-modifiées sur les réseaux de nanochampignons Ag basés sur la liaison Ag-S, qui protonaient à un pH acide et déprotonaient à un pH basique. pH, respectivement. Lorsque le pH a augmenté de 4 à 8, la bande Raman entre 1400 et 1425 cm-1 (attribuée à l'étirement du carboxylate37, ci-après dénommée cbx) a subi un décalage bleu évident (Fig. 3e). Après normalisation de l'intensité Raman dans la bande 1078 cm−1 (vibrations de l'anneau aromatique), le rapport Icbx/I1078 pourrait être utilisé pour calibrer le pH de 4 à 7 avec un coefficient de corrélation de 0,947 (Fig. 3f et Supplémentaire Fig. 6c) .

a Schéma et spectres SERS de la b urée et du lactate de c sans étiquette. d Le mécanisme de détection du pH SERS montrant la molécule sonde de 4-MBA marquée à la surface de l'Ag, qui peut être protonée à un pH acide et déprotonée à un pH basique. e Les spectres SERS et f la vue agrandie du pic Raman à 1400-1425 cm-1 ont répondu à différents niveaux de pH après normalisation de l'intensité du pic à 1078 cm-1. g Schéma de l'analyse SERS simultanée et multiple des cibles de sueur basée sur une puce microfluidique. h Étude de compatibilité de la détection simultanée SERS de l'urée et du lactate. i Etude des interférences de la détection pH SERS.

Dans notre système SERS microfluidique intégré, l'analyse SERS de manière sans étiquette et avec étiquette a été respectivement configurée dans deux microchambres indépendantes (Fig. 3g). L'analyse SERS simultanée de l'urée et du lactate pourrait être effectuée sans étiquette. Comme illustré sur la figure 3h, la plupart des pics Raman étaient visuellement perceptibles dans les solutions individuelles d'urée ou de lactate ainsi que dans leurs mélanges. Pour le dosage du pH, comme les matrices de nanochampignons Ag étaient prémarquées avec les molécules de 4-MBA sensibles au pH, les points chauds fonctionnalisés étaient inactifs pour les autres analytes (par exemple, l'urée et le lactate). Par conséquent, une sélectivité analytique fine a été trouvée et une influence croisée négligeable sur le signal Raman a été observée (Fig. 3i).

L'un des avantages de ce système SERS microfluidique est sa conception individuelle des entrées de sueur et du site analytique SERS. Dans les systèmes de détection SERS portables non microfluidiques conventionnels, les substrats SERS sont directement en contact avec la peau (Fig. 4a). Dans ce cas, ces substrats SERS étaient généralement conçus pour être perméables à la sueur (par exemple, nanocube35, nanofils38) afin que la sueur puisse être évacuée pour occuper les points chauds. Cependant, les substrats SERS perméables ont tendance à produire des défauts, en particulier lors d'exercices intensifs (par exemple, étirement, torsion), ce qui augmente le risque potentiel lorsqu'un laser traverse ces défauts (à l'échelle du micron) et la peau en dessous. Ici, nous utilisons plutôt la microfluidique, où la sueur pourrait être introduite à partir d'entrées individuelles. Ainsi, des substrats SERS non perméables (ici, des matrices de nanochampignons d'Ag sur une tranche de Si) avec une intégralité structurelle fine peuvent être utilisés. De cette manière, même s'il existe des fissures majeures dans les réseaux de nanochampignons Ag, le laser peut être complètement bloqué contre la peau par la tranche de Si (Fig. 4b), sans avoir besoin d'utiliser un composant de bloc laser41.

a, b Schéma illustrant la comparaison entre le substrat SERS non microfluidique et perméable et le système de substrat SERS microfluidique et non perméable. c Images photographiques d'un processus complet d'échantillonnage de sueur basé sur le patch microfluidique. d FEA des distributions de concentration de soluté sur la microchambre à différents moments. e Schéma, f Spectrogramme Raman et analyse de l'intensité g (à 853 cm-1) de 12 cycles de mesure SERS du lactate montrant la réversibilité du capteur pour l'analyse dynamique de la sueur. h Schéma, i Spectrogramme Raman et j Icbx/I1078 standardisé de détection du pH dans différents volumes de solution montrant l'analyse à faible volume dans la plate-forme SERS microfluidique. Les barres d'erreur représentent les écarts types de trois échantillons différents.

Un autre avantage permis par la microfluidique épidermique est l'analyse SERS dynamique avec une résolution spatio-temporelle suffisante. Nous avons étudié la relation entre la dynamique de la sueur et les performances de détection SERS sur la base de ce système SERS microfluidique. Le débit sudoral a d'abord été mesuré. L'expérience d'échantillonnage de la sueur sur le corps de la figure 4c révèle que la transpiration fraîchement sécrétée s'écoulait par étapes dans les canaux aérodynamiques et occupait la microchambre centrale. Sur la base du volume vide total (~ 11,8 μL) et du temps de remplissage du biofluide (~ 14 min), le débit total a été calculé comme étant d'environ 0,84 μL/min, c'est-à-dire 0,14 μL/min pour chaque entrée. Le temps nécessaire pour qu'une concentration de soluté dans le réservoir passe au nouveau niveau lors de l'introduction d'un nouvel afflux (également appelé temps de rafraîchissement dans certaines publications44), est un indice important pour la surveillance continue des biofluides. Nous avons analysé le temps de rafraîchissement sur la microchambre (le volume de la puce SERS a été déduit) par FEA, en utilisant le lactate comme soluté modèle avec le débit calculé ci-dessus. La figure 4d révèle que lorsque le lactate est passé de 1 mM à 10 mM, le temps de rafraîchissement nécessaire pour atteindre 90 % de la nouvelle concentration de soluté était d'environ 8 min. Sans surprise, l'augmentation du nombre d'entrées de 2, 4, 6, 8 à 10 a conduit à un comportement de rafraîchissement plus rapide (Fig. 7a supplémentaire et Fig. 7b supplémentaire). Cependant, comme le montre la Fig. 7c supplémentaire, le taux d'augmentation est devenu évidemment lent lorsque les entrées dépassaient 6. C'est pourquoi le nombre d'entrées a finalement été optimisé à 6 dans notre travail.

Sur la base de ce système microfluidique rafraîchissant, une analyse SERS dynamique a été réalisée sur la figure 4e via une injection continue de solution d'analyte qui imitait le processus de transpiration humaine. Le cycle des solutions de lactate entre 1 et 10 mM à un intervalle de 8 min (sur la base du temps de rafraîchissement simulé ci-dessus) a également entraîné un cycle synchrone de signaux Raman, sans perte d'intensité évidente (moins de 1 %, Fig. 4f et g) . L'encart en (f) indique les changements progressifs de concentration de lactate subis par le capteur. Un phénomène similaire a également été observé dans les mesures cycliques d'urée et de pH (Fig. 8 supplémentaire), affichant des performances de détection SERS réversibles et continues. Un tel dispositif microfluidique assure un prélèvement continu de la sueur fraîchement sécrétée. De cette manière, le risque d'effet mixte entre la nouvelle et l'ancienne sueur peut être minimisé10, ce qui constitue une amélioration clé par rapport au système SERS de sueur non microfluidique35,38,39. Étonnamment, seulement 0,5 μL de solution d'échantillon était suffisant pour produire un signal Raman pour la mesure du pH. Lors de la modification du volume d'échantillon de 0, 5 à 4 μL, l'intensité du signal était presque constante, comme le montre la Fig. 4h – j. Ces résultats encourageants indiquent que la plate-forme microfluidique portable SERS est capable de surveiller les biofluides dynamiques et à très faible volume.

La figure 5 illustre la surveillance des biofluides sur le corps activée par le dispositif SERS microfluidique. Comme le montrent la Fig. 5a et la Fig. 9 supplémentaire, un sujet en bonne santé a reçu l'ordre d'effectuer un exercice de traction stationnaire, et la plate-forme portable flexible peut être confortablement fixée sur diverses parties du corps. Les informations biochimiques dans la sueur extraite ont été enregistrées et examinées sur l'interface utilisateur d'un analyseur Raman portable (Fig. 5b), et le diagramme de chemin de faisceau au niveau du système a été démontré sur la Fig. 5c (détaillé dans Méthodes). Contrairement aux spectromètres de bureau lourds conventionnels nécessitant une salle de laboratoire entière, un tel analyseur portable était remarquablement miniature et pratique (Fig. 10 supplémentaire), rendant la sortie du signal disponible même à la maison. L'appareil portable a permis de personnaliser une bibliothèque moléculaire (en saisissant à l'avance les informations sur le spectre des analytes standard), ainsi les données mesurées peuvent être associées à cette bibliothèque standard pré-construite et transmises à d'autres appareils par des techniques Wi-Fi ou Bluetooth (supplémentaire Fig. 11 et tableau supplémentaire 3). Les figures 5d et e affichent les signatures spectroscopiques discrètes dans l'urée de la sueur, le lactate et le pH à des moments précis. L'empreinte moléculaire caractéristique de l'urée à 1005 cm−1 se retrouve presque tout au long de l'exercice. Sur la base des tracés d'étalonnage ci-dessus, nous avons estimé que la teneur en urée était principalement d'environ 10 mM, comme le montre la figure 5f. La teneur en lactate mesurée (avec un pic principal à 853 cm-1) était faible (moins de 1 mM) au début de l'exercice et augmentait à 9 mM au stade ultérieur de l'activité physique. Cela pourrait être attribué que l'exercice anaérobie a eu lieu à ce moment-là. Comme décrié par certaines recherches cliniques, le lactate était généralement accompagné d'exercices anaérobies45. En général, l'urée et le lactate mesurés dans la sueur étaient légèrement inférieurs à certaines valeurs de la littérature46,47, mais restaient toujours dans une plage physiologique raisonnable10. Les signatures spectroscopiques de pH standardisées n'ont pas changé de manière significative et la valeur de pH correspondante a été calculée comme étant de 5,5 à 7,0, indiquant que la sueur extraite était faiblement acide10. Ces résultats SERS sur le corps avaient des lectures et des tendances proches de celles basées sur des méthodes de référence commerciales (kit de test d'urée, kit de test de lactate et pH-mètre). Au-delà de ces cibles, plusieurs pics caractéristiques autour de 1220–1370 cm−1 étaient également observables sur la Fig. 5d, qui provenaient peut-être de la déformation CH et de l'Amide III des protéines dans la sueur extraite43.

a Photographie d'un volontaire portant un patch SERS microfluidique pendant un exercice continu. L'encart indique l'analyseur Raman portable. b L'interface utilisateur et c le diagramme du trajet du faisceau au niveau du système de l'analyseur Raman portable. Spectres Raman discrets de d sueur urée, lactate et e pH ainsi que f les teneurs correspondantes calculées à partir des courbes d'étalonnage ci-dessus. Les données de couleur et de noir correspondent aux mesures effectuées par SERS et par des méthodes de référence commerciales (kit de test d'urée, kit de test de lactate et pH-mètre), respectivement. g Schéma montrant le comportement métabolique de l'urée dans le corps humain. Évaluation du dispositif microfluidique SERS dans les défis alimentaires en comparant l'urée de la sueur et l'urée sérique h avec et i sans apport protéique (n = 6, les points représentent les données brutes ; les cinq lignes de bas en haut représentent le minimum, le quartile inférieur, la médiane, quartile supérieur et maximum, respectivement).

Pour évaluer plus avant la faisabilité et les applications cliniques potentielles d'une telle plateforme SERS épidermique, une expérience diététique contrôlée a été réalisée en utilisant l'urée (avec une corrélation potentielle avec le fonctionnement rénal48) comme marqueur modèle (Fig. 5g). En bref, la teneur en urée du volontaire dans la sueur et le sang a été mesurée avant / après un apport protéique standardisé, où l'urée de la sueur a été détectée sur la base du protocole ci-dessus, et l'urée sanguine a été déterminée par absorption UV - visible (UV - vis) à l'aide d'un kit commercial d'urée sérique (Fig. 12 supplémentaire). La figure 5h illustre que l'urée de la sueur mesurée 2 heures après l'apport en protéines était remarquablement supérieure à celle de l'apport initial. Une tendance similaire de l'urée sanguine a également été observée, ce qui pourrait être attribué à la migration de l'urée du vaisseau sanguin vers les glandes sudoripares. En comparaison, dans le cas d'un apport non protéique, l'abondance de la sueur et de l'urée sanguine a montré des tendances à la baisse évidentes deux heures plus tard (Fig. 5i). Dans l'ensemble, ces résultats démontrent que notre SERS microfluidique a pu obtenir de manière non invasive des informations sur les métabolites physiologiques, ce qui peut constituer une stratégie alternative pour le diagnostic clinique.

Cette recherche a réussi à réaliser une détection SERS portable de biomarqueurs dans la sueur humaine basée sur un patch microfluidique plasmonique intégré. Ce biodispositif microfluidique portable a permis une sélection flexible et une encapsulation précise du substrat SERS hautement actif, fournissant une analyse SERS à haute résolution temporelle et rafraîchissante par rapport au système non microfluidique. L'utilisation d'un analyseur Raman portable a permis d'accéder facilement à la lecture du signal Raman à tout moment et n'importe où, évitant ainsi l'équipement lourd d'un laboratoire donné. Le système microfluidique plasmonique a permis une POCT rapide, facile, portable et de biomarqueurs physiologiquement liés dans la sueur, fournissant une plate-forme de recherche clinique pour des soins de santé personnalisés.

Malgré des réalisations encourageantes, il existe également des inquiétudes concernant l'ingénierie de ces capteurs de biofluide SERS portables et portables (tableau supplémentaire 1) qui devraient attirer notre attention. L'un est la superposition de pics potentiels, en particulier dans le cas d'analyses SERS multiples sans étiquette. Ainsi, la conception rationnelle d'un système analytique après avoir pris en compte le pic intrinsèque de marqueurs à forte abondance dans des biofluides spécifiques est nécessaire. Un autre problème est la répétabilité et la stabilité du substrat SERS. Un substrat hautement uniforme quelle que soit la déformation mécanique pour une mesure SERS reproductible est toujours recommandé. Le problème d'oxydation de notre substrat Ag nanomushroom SERS est un défi qui devrait également être surmonté dans les travaux futurs. De plus, la polyvalence de l'analyseur Raman portable dans des étendues plus larges d'analytes devrait être davantage inspectée en collectant plus de données d'expérience. Pourtant, des progrès mis à jour ont été réalisés dans ce système de sortie de biosignal de sueur portable pour un sondage non invasif de notre corps au niveau moléculaire. Nous pensons que notre appareil portable débloquera plus d'applications et ouvrira des horizons jusque-là inaperçus dans divers domaines, tels que l'athlétisme, l'armée, les enquêtes criminelles, les soins cliniques, la médecine intelligente, etc.

Le spectromètre photoélectronique à rayons X des réseaux de nanochampignons Ag a été acquis auprès de Thermo Scientific K-Alpha + , États-Unis. Les morphologies de la sonde SERS ont été obtenues au MEB (Thermo Scientific APREO S, USA). Les spectres Raman ont été principalement enregistrés sur un spectromètre Raman portable (appareil commercial, non conçu par ce travail, Optosky Photonics Inc, Chine). Pour l'analyse R6G (état sec), les paramètres de mesure ont été définis comme suit : puissance optique = 150 mW, temps d'intégration = 5 s. Pour l'analyse des cibles sudoripares (état aqueux), les paramètres de mesure ont été définis comme puissance optique = 200 mW, temps d'intégration = 15 s. La cartographie Raman a été obtenue par un microscope Raman à balayage laser (Raman-11, Nanophoton Corporation, Japon). Les paramètres de cartographie ont été définis comme suit : puissance optique = 0, 83 mW, temps d'intégration = 15 s, à travers un objectif 40 ×, 0, 75 NA. Des kits de test d'urée et de lactate (Wuhan Szybio Co., Ltd, Chine) ont été utilisés avec l'aide d'un spectrophotomètre UV-1800 (Shimadzu, Japon). Le pH de la sueur a été vérifié par un pH-mètre (Mettler Toledo, Suisse).

Le mécanisme de détection du spectromètre Raman portable est le suivant (Fig. 5c) : Le laser parallèle émis (785 nm) a été irradié à travers un filtre dichroïque, puis réfléchi sur la lentille doublet (positionnée à un angle de 45°) et focalisé sur le analytes. Après avoir été diffusé à partir des cibles et traversé la lentille doublet, le faisceau laser est devenu un faisceau collimaté et a été filtré par le miroir dichroïque (~ 95 % de la lumière de diffusion élastique de 785 nm est filtrée). Ensuite, le signal Raman n'a pas été obstrué à travers le groupe de filtres (Semrock) (transmission supérieure à 790 nm), cependant, le signal laser OD10 (laser résiduel 10-10) a été filtré. Le faisceau a été successivement focalisé par la lentille de couplage, collimaté par un collimateur, diffracté par un réseau, réfléchi et focalisé par le miroir de focalisation, et a finalement atteint le détecteur CCD pour la détection de la séparation de la lumière. Ainsi, les résultats spectraux pourraient être obtenus et projetés sur l'interface utilisateur.

Une tranche de Si ultra-mince commerciale (type n, d'une épaisseur de 100 μm) a d'abord été immergée dans une solution de piranha du mélange H2SO4 (98%) : H2O2 (30%) à V/V = 3:1 pendant 1 h, suivi d'un nettoyage par ultrasons dans de l'éthanol (> 99,8 %), de l'acétone (> 99,5 %) et de l'eau ultrapure (≥ 18 MΩ, Milli-Q) pendant 30 min, respectivement, et enfin soufflé avec de l'azote gazeux. Ensuite, une monocouche de polystyrène (PS, avec des diamètres de 120 nm a été étroitement tassée sur la plaquette de Si par une technique d'auto-assemblage assistée par l'éthanol49. Les échantillons ont été cuits à 120 °C pendant 1 min, ce qui rend la monocouche colloïdale de PS étroitement en contact avec la plaquette de Si. En utilisant ces monocouches de sphères de PS comme masque, des réseaux de nanopiliers de Si bien alignés ont été créés par gravure au plasma dans une machine de gravure ionique réactive (graveur au plasma ICP-RIE SI-500, Allemagne, puissance : 150 w ; gaz débit : O2 20 sccm & SF6 20 sccm ; pression de la chambre : 2 Pa ; temps de gravure : 50 s) Après élimination des sphères de PS résiduelles par calcination à 400 °C dans un four à moufle, les matrices de Si NP ont été pulvérisées avec une fine couche d'Ag couche à l'aide d'un appareil de pulvérisation ionique à un courant constant de 30 mA pendant 5 min. Les puces SERS constituées de matrices de nanochampignons Ag ont été découpées en petits morceaux circulaires (de 3,9 mm de diamètre). A noté que ces puces doivent être conservées dans un emballage sous vide ou immergé dans l'éthanol lorsqu'il n'est pas utilisé pour éviter l'oxydation de l'Ag.

Le prépolymère PDMS (avec agent de durcissement dans un rapport pondéral de 10: 1. RTV615, États-Unis) a été versé sur un moule SU8 (par des techniques lithographiques douces) pour modeler les entrées, le réservoir ainsi que les microcanaux. L'épaisseur du film PDMS a été contrôlée pour être d'environ 400 μm après durcissement. Les six petites entrées cylindriques avaient un diamètre de 1,5 mm et le grand réservoir de collecte cylindrique possédait un diamètre de 4 mm. Les six entrées et le réservoir de collecte avaient une profondeur de 200 μm lors du décollement du moule SU8, mais ont ensuite été ajustés à 400 μm à l'aide de poinçons (dans tout le film PDMS). Tous les microcanaux ont été conçus pour mesurer respectivement 350 μm sur 200 μm de largeur et de profondeur. Le PDMS a été traité avec du plasma (180 W pendant 5 min), car la surface hydrophile est meilleure pour le prélèvement de sueur.

Toutes les analyses SERS d'analytes standard ont été effectuées à l'aide d'une longueur d'onde de 785 nm à température ambiante, et tous les volumes d'analytes ont été définis sur 1 μL, sauf indication contraire. Le R6G, l'urée et le lactate ont été directement détectés après l'application des solutions correspondantes sur le substrat SERS. Pour le dosage du pH, les matrices de nanochampignons Ag ont été incubées dans du 4-MBA 10 mM (éthanol comme solvant) pendant 45 min, puis rincées à l'éthanol. Ensuite, des solutions avec un pH différent ont été soigneusement coulées en goutte sur l'interface plasmonique modifiée par 4-MBA et les étapes de détection SERS restantes étaient similaires à celles ci-dessus.

La FEA du champ électromagnétique local parmi les réseaux de nanochampignons Ag a été réalisée à l'aide de COMSOL Multiphysics 5.6. Dans ce calcul, chaque nanochampignon Ag a été simplifié en une géométrie combinée d'une circulaire (tête du nanochampignon Ag), d'un trapèze isocèle (tige du nanochampignon Ag) et d'un rectangle (la couche Ag en bas). Les nanoparticules d'Ag sur la tête et la tige de nanochampignons d'Ag individuels ont été modélisées comme des arcs inférieurs. L'écart entre les tableaux Ag-champignons individuels a été fixé à 5 nm. Des faisceaux d'éclairage à onde plane de 785, 633 et 532 nm polarisés linéairement ont été respectivement dirigés sur les nanostructures plasmoniques avec une polarisation le long de l'axe du réseau. Le paramètre optique d'Ag a été adopté à partir de travaux antérieurs50.

La FEA de la dynamique des fluides a impliqué la construction d'un champ physique couplé de transport de transfert d'espèces diluées et d'écoulement laminaire à l'aide de COMSOL Multiphysics 5.6 basé sur la taille tridimensionnelle réelle de notre système microfluidique. Avant la simulation, nous avons d'abord confirmé le nombre de Reynolds (Re) selon l'équation suivante51 :

où ρ, v et μ représentent la densité, la vitesse d'écoulement et la viscosité du liquide, d désigne la longueur caractéristique, à savoir la largeur du microcanal dans notre cas. Ces paramètres fluides ont été définis comme équivalents à l'eau, car la composition de la transpiration est à 99% d'eau. Selon l'éq. (1), Re a été calculé comme étant bien inférieur à 2000 (la valeur critique du flux laminaire). Par conséquent, la FEA pourrait être menée en résolvant numériquement l'équation de Stokes pour un écoulement incompressible couplée à l'équation de convection-diffusion44 :

Où p et C indiquent respectivement la pression et la concentration de soluté. D est les coefficients de diffusion du soluté dans les solutions diluées. Pour le soluté dont le poids moléculaire est inférieur à 1000, D peut être grossièrement calculé comme52 :

Où α, MB et T désignent respectivement le facteur d'association, la masse molaire du solvant B et la température. VA (cm3 mol-1) indique le volume moléculaire du soluté A à un point d'ébullition normal. La concentration moyenne sur le réservoir central a été calculée pour suivre le profil de régénération du soluté. Une unité standard a été utilisée pour chaque paramètre, sauf indication contraire.

Tous les protocoles d'expérimentation sur des sujets humains ont été strictement exécutés par le comité d'examen institutionnel local. Un sujet sain de sexe masculin âgé de 31 ans a été recruté et a donné son consentement écrit et éclairé. Une zone de test du bras du volontaire a été soigneusement lavée et tamponnée avec une bandelette d'alcool médical avant de placer les patchs du capteur. Ensuite, il a été recommandé au participant de faire de l'exercice afin que la sueur générée puisse être collectée en continu dans le réservoir circulaire et occuper les puces SERS à l'intérieur. Une enquête sur le régime alimentaire riche en protéines a ensuite été menée en utilisant l'urée comme analyte modèle. En général, nous avons analysé les changements d'urée dans la sueur et le sérum avant (0 h) et après (2 h) l'apport en protéines (30 g) ainsi que l'apport non protéique. L'urée de la sueur a été déterminée de manière similaire aux protocoles d'expérience ci-dessus, l'urée sérique à l'aide d'un kit d'urée sérique basé sur la méthode uréase glutamine-déshydrogénase) après prélèvement de sang avec des tubes à centrifuger après centrifugation à 6000 tr/min pendant un quart.

Toutes les données sont disponibles dans l'article ou disponibles auprès des auteurs sur demande raisonnable.

Il n'y a pas de code produit dans cet article.

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Nous reconnaissons le financement du Fonds commun du ministère de l'Éducation pour la pré-recherche d'équipement (8091B022142), du Plan de soutien à la stabilité de Shenzhen (20200806163622001), du programme de talents étrangers de Shenzhen et du Laboratoire clé de Shenzhen pour la technologie de nano-biodétection (ZDSYS20210112161400001). Nous apprécions également l'équipement de mesure de l'analyseur Raman portable (y compris le support matériel et logiciel) fourni par Optosky Photonics Inc, Chine.

École de génie biomédical, Centre des sciences de la santé, Université de Shenzhen, Shenzhen, 518060, République populaire de Chine

Xuecheng He, Chuan Fan, Yong Luo, Tailin Xu et Xueji Zhang

Beijing Advanced Innovation Center for Materials Genome Engineering, Research Center for Bioengineering and Sensing Technology, University of Science and Technology Beijing, Beijing, 100083, République populaire de Chine

Xuecheng He, Chuan Fan et Yong Luo

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HX, FC, XT et ZX ont conçu et conçu les expériences. HX et LY ont préparé des matériaux, réalisé les expériences et analysé les données expérimentales. HX a écrit le manuscrit. XT a révisé le manuscrit. XT et ZX ont supervisé tous les aspects de ce travail et apporté un soutien financier. Tous les auteurs ont discuté des résultats et contribué à l'article.

Correspondance avec Tailin Xu ou Xueji Zhang.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

He, X., Fan, C., Luo, Y. et al. Capteurs nanoplasmoniques microfluidiques flexibles pour une reconnaissance actualisée et portable de l'empreinte biochimique de la sueur. npj Flex Electron 6, 60 (2022). https://doi.org/10.1038/s41528-022-00192-6

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Reçu : 22 mars 2022

Accepté : 21 juin 2022

Publié: 18 juillet 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41528-022-00192-6

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