Cible médicamenteuse potentielle identifiée pour les maladies infectieuses, inflammatoires et hémolytiques

May 02, 2023

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Les infections et d'autres maladies peuvent provoquer la rupture des globules rouges, libérant l'hémoglobine, une molécule fixatrice d'oxygène, qui se décompose en hème. L'hème libre peut provoquer une inflammation et des lésions organiques importantes, entraînant une morbidité et une mortalité. Des chercheurs de l'hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont découvert que NLRP12, un récepteur de reconnaissance de schéma immunitaire inné, était la molécule clé responsable de l'induction de la mort cellulaire inflammatoire et de la pathologie en réponse à l'hème combiné à d'autres dommages cellulaires ou infections. La découverte fournit une nouvelle cible médicamenteuse potentielle pour prévenir la morbidité dans certaines maladies. La recherche a été publiée aujourd'hui dans Cell.

De nombreuses maladies infectieuses et inflammatoires, notamment le paludisme ou les infections par le virus SARS-CoV-2 et la drépanocytose, provoquent la rupture des globules rouges et le déversement de leur contenu. Le processus, l'hémolyse, libère l'hémoglobine. Dans la circulation sanguine, l'hémoglobine se décompose ensuite en une substance appelée hème.

"Les scientifiques savent depuis des décennies que l'hémolyse entraîne des lésions organiques, mais le mécanisme sous-jacent à l'origine de la pathologie de la maladie n'était pas clair", a déclaré le co-premier auteur Balamurugan Sundaram, Ph.D., St. Jude Department of Immunology. Les chercheurs de St. Jude ont trouvé la réponse dans le capteur immunitaire inné, la protéine NLRP12.

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"La famille NLR contient des protéines qui sont connues pour être importantes dans la maladie depuis des années, mais à quoi bon nombre de ces protéines répondent pour l'activation et comment cela affecte la pathologie est resté un mystère", a déclaré l'auteur correspondant Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D. ., Vice-président du Département d'immunologie de St. Jude et directeur du Centre d'excellence pour l'immunité innée et l'inflammation. "Après une recherche de deux décennies sur le déclencheur de NLRP12 et la voie de signalisation spécifique qu'il a activée, nous avons découvert que l'hème, combiné à des composants spécifiques d'infection ou de dommages cellulaires, peut activer NLRP12 pour entraîner la mort cellulaire inflammatoire et la pathologie dans la maladie. "

Le groupe St. Jude a montré que NLRP12 était la molécule immunitaire innée cruciale qui entraîne la réponse de mort cellulaire inflammatoire induite par l'hème. Mais l'hème seul était insuffisant pour induire l'expression de NLRP12 et démarrer le processus de mort cellulaire ultérieur. Un autre composant simultané, tel qu'une infection - un modèle moléculaire associé à un agent pathogène (PAMP) - ou des dommages cellulaires - tels que la libération de cytokines - était également nécessaire pour déclencher la production de NLRP12 et la mort cellulaire. Ces combinaisons sont courantes lors d'infections et de maladies.

"Nous avons montré que lorsque l'hème s'associe à d'autres PAMP ou cytokines, comme le TNF, il est très mortel", a déclaré le co-premier auteur Nagakannan Pandian, Ph.D., St. Jude Department of Immunology. "Deux types de signaux entrent dans la cellule, puis NLRP12 engage de nombreuses autres protéines en tant qu'organisateur pour entraîner la mort cellulaire."

Les chercheurs ont montré que NLRP12 recrute ces autres molécules pour créer un PANoptosome, un complexe de mort cellulaire qui induit une forme de mort cellulaire inflammatoire immunitaire innée appelée PANoptose. Le PANoptosome contient plusieurs molécules induisant la mort cellulaire, y compris l'inflammasome, et les composants du PANoptosome, la caspase-8 et RIPK3, jouent un rôle central dans la conduite de la PANoptose en aval de l'activation de NLRP12. La suractivation de PANoptosis est connue pour entraîner une maladie inflammatoire. Par conséquent, NLRP12 est un pont direct entre l'hémolyse et la maladie inflammatoire.

Les chercheurs ont également découvert que NLRP12 était fortement exprimé chez les patients atteints de diverses maladies, y compris des maladies traditionnellement hémolytiques, telles que la drépanocytose et le paludisme, et des infections, telles que le SRAS-CoV-2, la grippe et la pneumonie bactérienne. Lorsque les chercheurs ont éliminé le gène Nlrp12 chez la souris, ils n'ont plus succombé aux lésions organiques dans un modèle de maladie hémolytique. Ensemble, les résultats ont montré que la PANoptose médiée par NLRP12 est un facteur clé de morbidité et de mortalité.

« Dans cette étude, nous avons identifié que NLRP12 pourrait potentiellement servir de cible médicamenteuse pour réduire la pathologie de la maladie pendant l'hémolyse, qu'elle soit due à des maladies hémolytiques ou autres, car son absence réduisait la mortalité et réduisait les lésions tissulaires », a déclaré Sundaram.

"Au-delà de la contribution fondamentale aux domaines de l'immunité innée et de la mort cellulaire, cette étude identifie une cible médicamenteuse pour réduire directement l'inflammation endommageant les organes causée par l'infection et les maladies hémolytiques", a ajouté Kanneganti.

Ces résultats ont des implications importantes non seulement dans la maladie hémolytique, mais également dans les infections et autres conditions dans lesquelles l'hémolyse se produit. La recherche a lié des mutations génétiques dans NLRP12 à plusieurs maladies. Maintenant que la régulation et la fonction de NLRP12 dans la mort cellulaire inflammatoire ont été identifiées dans cette étude, des thérapies potentielles peuvent être développées pour prévenir la mort cellulaire et l'inflammation dans les maladies.

Référence : Sundaram B, Pandian N, Mall R, et al. NLRP12-PANoptosome active la PANoptose et la pathologie en réponse à l'hème et aux PAMP. Cellule. 2023;0(0). doi : 10.1016/j.cell.2023.05.005

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